nature biotechnology：大脑情绪解码
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摘要：从神经活动中解码情绪状态随时间变化的能力让使用闭环系统（closed-loopsystems）治疗神经精神疾病成为可能。然而，这种解码尚未得到证实，部分是由于我们对情绪状态的测量具有稀疏性，这使得对分布式的情绪相关的神经动力学进行建模变得很困难。为此，南加州大学Sani和Shanechi等人在nature biotechnology杂志上发表文章。此研究建立了一个模型框架，用以解码7位癫痫病患者的多处颅内记录的情绪状态变化，这些癫痫病患者在多天内间断性地自我报告情绪状态。该研究建立了情绪状态的动态神经编码模型和每个个体相应的解码器，并证明可以从神经活动中解码情绪状态随时间的变化。解码器主要从被试的边缘区域采集神经信号，此区域的谱空间特征与情绪变化一致。这一动态模型还提供了一种分析工具来计算解码情绪状态的时间尺度。这些结果提供了初步证据，表明情绪状态解码的可行性。
引言：
情绪状态解码器的设计（需要建立大尺度的神经动力学模型）对于开发有效的情绪障碍治疗至关重要，但是存在一些挑战。神经生物学、神经解剖学和神经影像学研究表明，情绪表征背后的神经回路并不存在于单个大脑区域中，而是涉及多个、分布式的皮质边缘区。此外，鉴于情绪本质的复杂性，追踪情绪状态随时间的变化很困难。因此，建模和解码将需要在多个分布式脑区记录神经活动，同时测量情绪。这些操作将需要新的计算技术，结合大尺度分布式脑区的数据，可以处理由于情绪评估困难而导致的情绪状态测量的稀疏性时。因此从神经活动中解码情绪状态至今仍难以捉摸。
鉴于这些挑战，已有大量研究使用非侵入性神经成像在实验环境中探索情绪在大脑中的功能表征。这些研究显示健康被试由于情绪刺激物而引起大脑区域性改变，并且识别出可能与神经回路功能障碍或情绪障碍治疗效果相关的静息状态活动改变。此外，使用无创EEG和颅内局部场电位（local field potential: LFP）的研究已发现了区分抑郁症患者和健康被试的神经生理学变化。从这些发现得知，已在开放回路深部脑刺激（open-loop deepbrain stimulation: DBS）中对治疗抑郁症做了开创性的研究。
本研究连续记录了大尺度颅内皮质EEG信号（large-scale ECoG），同时收集癫痫患者几天的自测情绪状态。该研究设计了一个建模框架，利用稀疏情绪状态测量方法从每个被试的高维神经记录中识别出简洁的情绪预测网络，并在所识别的网络中训练动态神经编码模型。研究使用训练好的模型来构造解码器，该解码器能够根据每个被试的神经频谱特征来预测其随时间变化的情绪状态。这些情绪解码器代表了促进未来神经精神障碍的个性化闭环治疗的第一步。
方法：
被试：通过外科手术将半慢性（Semi-chronic）颅内ECoG电极植入7例难治性癫痫患者脑中，用于治疗癫痫发作的病灶（SupplementaryTables 1 and 2）。
神经记录：在被试住院期间，使用Nicolet/XLTekEEG临床记录系统（Natus Medical,Inc.）以500Hz或1000Hz的采样率连续记录原始ECoG信号。ECoG电极包括有10mm中心间距和2.3mm暴露直径的4接触和6接触条形电极，以及6、5或 3mm中心间距的4接触和10接触深度电极(Ad-Tech Corp)。总的来说，电极覆盖比较广泛，大多数被试也都覆盖了同样的区域（例如，OFC、ACC、海马）。使用FreeSurfer神经成像分析软件确定每个ECoG电极接触点的解剖位置——即记录通道，并通过专家检查来验证关键边缘区域的电极。在图3中使用标准蒙特利尔神经学会模板大脑进行可视化。
Figure 3 选择用于解码的情绪预测网络主要位于所有被试的边缘区域
情绪状态测量：被试情绪状态通过Posit Science公司设计的自我报告情绪评估问卷（称为即时情绪评定：immediate moodscalar，IMS）来测量。在24个问题中，要求被试通过点击一对消极和积极情绪状态描述符（例如，“抑郁”和“快乐”Supplementary Table 4）之间连续体上的7个按钮中的1个来评估其当前的情绪状态（“评价你现在的感觉”）。连续体上的按钮具有从-3到+3的分数。所有24个分数的总和得出了总IMS。较高的IMS对应于更积极的情绪状态。
药物使用：只有3名被试（EC79、EC87和EC150）使用抑郁或焦虑药物。不管有没有药物治疗，所有被试都使用相同的建模方法，并且可以预测每个被试的情绪（(Fig. 2 andTable 1）。因此，解码能力不依赖于药物的存在。
Figure 2情绪状态可以从每个被试的神经活动中解码
被试挑选标准：研究选择可以长时间记录的被试，他们具有：1）至少有10个IMS点，以便有足够的IMS数据用于模型拟合；2）跨多天测量的IMS范围至少占总可能IMS范围的10%，从而存在有意义的情绪状态变化。每个被试的IMS范围至少占总IMS范围的25%（M=33%）。
ECOG预处理：首先，对原始ECoG信号进行离线预处理以去除非神经活动。对于每个被试。如果通道在记录过程中超过10%的时间都是噪音，或者在情绪状态测量过程中有噪音，这一通道将不会用于分析。有噪音的试次通道随后被线性插值。
神经频谱特征提取：提取出这些频带的对数频谱能量特征：1–8 Hz (δ+θ)、8–12 Hz (α)、12–30 Hz (β)、 30–55 Hz (γ1) 、65–100 Hz (γ2)。本研究还从相干性特征中解码了情绪状态。
性能测量：通过计算IMS点的交叉验证预测值和它的真值之间的误差来测量解码性能。使用标准化均方根误差（NRMSE）来量化该预测误差，定义为
使用留一法(leave-one-out)交叉验证进行解码评估：研究在严格的leave-one-out交叉验证中评估解码（假设有N个样本，将每一个样本作为测试样本，其它N-1个样本作为训练样本。这样得到N个分类器，N个测试结果。用这N个结果的平均值来衡量模型的性能）。对所有IMS点重复这个leave-one-out过程，并在方程（1）中计算交叉验证IMS预测值NRMSE。对这个交叉验证NRMSE（使用随机检验和置换检验）进行统计测试。只有当IMS点（即报告）可用时，我们才评估解码器，这一解码器用于预测离散时间点上的情绪状态
Figure 1 图示使用交叉验证来训练解码器和评估
统计检验：进行两种统计检验以评估解码。
1）在随机检验中，每个被试都生成了1000组随机整数，这些数字来自于和真实IMS点的相同范围且相同的分布，并将它们放置在与真实IMS点相同的时间点上。每个随机数据集具有与真实IMS点一样多的点。然后研究者使用相同的神经数据对每一随机IMS点的数据集重复相同的交叉验证建模和解码。最后生成每个被试的1000个随机IMS交叉验证预测误差的分布。研究将随机测试P值定义为随机IMS点比真实IMS点具有更低的交叉验证预测误差的概率。
2）在置换检验中，研究者对每个被试IMS点的时间指标随机置换1000次，并在随机检验中的重复这一过程以获得置换检验P值。研究以随机检验为主要的显著性标准，并提供置换检验以显示统计检验的鲁棒性。
模型建构、拟合和评价，使用渐进区域选择法选择，神经编码模型和相应的情绪状态解码器，脑区搜索空间评估解码，在群体水平预测评估。
结果：
每个被试随着时间的情绪状态变化可以被解码：为每个被试都构建了情绪状态神经解码器（Fig. 2）。研究发现根据两项评估测验，每个被试的解码器对IMS点都有显著的预测作用（Fig. 2c–i 和Fig. 1, ps ≤ 0.05; FDR corrected）。解码器在总体水平上对IMS点的预测也很高（Fig. 2b随机检验p = 3.8×10-12，置换检验p = 1.1×10-15；Fig. S3和S4）。最后，通过使用相干特性对IMS进行解码，证实了研究的建模框架对神经特征选择的鲁棒性。这些结果表明该框架能够利用分布式神经表征解码情绪状态。
一旦经过训练，同样的解码器可以在数小时和数日内用于情绪状态预测。第一个和最后一个IMS点之间的时间延迟平均为6 d，而连续IMS点之间的平均时间延迟为13 h。由于解码后的IMS点不用于训练解码器（交叉验证），因此结果表明除了用于训练解码器的数据外，相同的解码器可以在数小时或数日内使用。此外，即使仅在一天中获得IMS点报告，它也可以在各被试中得到显著的预测（随机检验p=1.4×10-3；Fig. S5）。此外，从测试IMS到最接近的训练IMS的时间距离与其预测误差无关（所有被试的Spearman p = 0.99，每个被试的p > 0.15）。
解码器也可以泛化到一个更宽范围的IMS上。首先，在交叉验证中，解码器可以预测IMS的变化，这些变化分别涵盖了所有被试全部可能IMS范围的73%和个体内的33±7.2%。此外，当IMS点被用作测试IMS点时，研究还可以解码每个被试IMS点的最小值和最大值，因此超出了训练IMS点的范围（随机检验p=1.3×10-6；Fig. S6）。此外，使用与总IMS预测相同的网络（Fig.S7；随机检验：p =1.1×10-6，p =5.9×10-7），同样的交叉验证建模框架可以分别解码IMS的抑郁和焦虑子量表。
最后，作为一种控制，研究发现在用于解码的选定网络中的IMS时间内，发作放电率（interictal discharge rates）并不能显著地预测任何被试的情绪状态（所有被试的随机检验和置换检验：p > 0.18）。
综合来看，这些结果表明研究的解码器可以从每个被试连续数天的神经活动预测其情绪状态变化。
情绪状态预测的边缘脑区选取：3种分析表明解码器主要选取边缘脑区。首先，在以上建立解码能力的主要分析中，考虑到边缘脑区在情绪表征中的重要作用，建模框架首先搜索他们构造解码器。只有当边缘脑区不足以解码时，该方法才搜索所有可用脑区（同时使用FDR校正）。其中6个被试，仅边缘区域的脑网络可预测情绪状态；另外一个被试中（EC137），渐进区域选择继续搜索所有区域以实现预测（Table 1）。
主要分析也发现足够用于解码每个被试的最小脑网络；接下来，研究为每个被试确定具有此大小的最佳情绪-预测网络（Table 1, Fig. 3, Supplementary Fig. 8 andSupplementary Table 6）。最常出现的脑区是OFC，其中4个被试都有其脑区。在EC79、EC82和EC166中只选择了OFC，在EC87中选择了具有OFC和ACC的分布式脑网络。在EC108和EC150中，分别选择杏仁核和海马。最后，在EC137中，选择了边缘区域的ACC和海马，以及覆盖额中回和上回的ECoG电极（背外侧和背内侧前额皮质），这些脑区与情绪表征有关。结果表明使用属于分布式情绪表征网络的区域子集就足以解码。渐进区域选择一旦达到显著预测就终止添加更多的区域，并且不尝试识别所有情绪-预测区域。
另外两项分析进一步证实了边缘脑区的作用。首先，在每个被试所有电极中搜索（SupplementaryFig. 9）。即使不知道这些电极的位置，研究的建模框架也基本上选择了与边缘搜索中选择的区域相同的解码区域（SupplementaryFig.10）。其次，发现当在边缘脑区外的电极内搜索时，大部分解码都失败（SupplementaryFig.11；被试在边缘区域内部和外部具有相似的神经特征）。这些结果进一步证实了研究的模型，因为它们在生物学上与先前的神经成像研究一致，表明分布式边缘区域在情绪和情绪表征中的关键作用。
频谱-空间神经特征被调谐为与情绪一起随着时间变化：在所识别的情绪-预测网络内的频谱-空间神经特征（即不同电极和频带的功率）被调谐为情绪状态随时间的变化（Fig. 4）。5个频带中的某些个体特征与IMS有很强的相关性，其中一些特征在FDR校正后仍显著（Fig. 4b，d，f，FDR校正后p < 0.05）。所有这些在低频上显著调谐的特征（δ+θ，α，β）与IMS呈负相关。相反，在高频上显著调谐的特征与IMS有呈正相关，也有呈负相关。这些结果表明，解码器会结合频谱-空间特征来一起预测情绪状态。使用5个频带的预测误差显著低于使用单个频带（p < 0.05，单侧Wilcoxon符号秩检验），表明所有频带都有助于解码（SupplementaryFig. 12）。
解码情绪状态的时间尺度的计算：LSSM与回归模型共同促进了解码情绪时间序列的功率谱密度（PSD）的直接参数计算。PSD量化了在解码情绪状态变化中不同时间尺度（定义为频率的倒数）的相对重要性。例如，研究可以计算出超过70%的PSD在3.4±2.3h的时间尺度上，并且不同被试之间更慢（Supplementary Fig. 13）。研究也证实在所测量IMS点的几分钟内，解码的情绪状态变化缓慢（SupplementaryFig.14）。因此，由于神经编码模型是动态的，它们可能提供一种分析工具来研究解码情绪状态的时间特征。
总的来说，本研究表明个体的情绪状态变化可以从数天的大尺度颅内记录中解码出来。将来，对神经精神疾病，如抑郁症和焦虑症，进行先进的个性化闭环治疗成为可能。
参考文献：Sani, O. G., Yang, Y., Lee, M. B., Dawes, H.E., Chang, E. F., & Shanechi, M. M. (2018). Mood variations decoded frommulti-site intracranial human brain activity. Nature biotechnology.
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